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  標題:姑息性放射治療在中晚期肺癌中的應用
    

姑息性放射治療在中晚期肺癌中的應用
王衛華  肖光莉


    肺癌的早期發現比較困難,臨床所見多為中晚期患者,需作姑息治療的總數多於根治性治療者,這部份患者包括經過手術、放療和化療後,原發腫瘤未控或復發,或發生遠處轉移者,以及確診時已有遠處轉移者。適當的姑息治療能使大多數病人的臨床症狀改善,痛苦減輕,生存品質提高,並能延長少數患者的生存期。在多數情況下,放療是姑息和減症治療的首選方法,其療程短,花費少,操作簡便,療效確切。
下面將對肺癌常用姑息放療分而述之。
一、 腦轉移
    腦轉移在非小細胞肺癌患者中的發生率約為25%[1],生存2年以上的小細胞肺癌的腦轉移發生率達80%。腦轉移往往伴有嚴重的症狀和體徵,表現為頭痛(50%)、虛弱(40%)、癲癇發作(10%~20%),意識喪失或步態、平衡困難[2],約有30%~50%的肺癌患者直接死於腦轉移,是肺癌患者的主要死因之一[3],臨床上應作為腫瘤急診來處理。臨床所見肺癌腦轉移超過一半是多發彌漫性的,診斷主要靠臨床症狀、體徵和影像學診斷(CT或MRI),臨床表現應和轉移灶在腦內的位置相符合。
    KPS評分、年齡、原發病灶/全身病灶控制情況、神經認知能力、腦轉移的數目以及發生腦轉移與原發病灶確診的時間間隔等都是腦轉移患者的預後因素,其中KPS評分最為重要[3,4]。一般來說,肺癌發生腦轉移後的自然中位生存期為1~2個月,使用類固醇可減輕腫瘤周圍水腫,改善神經功能障礙,延長中位生存期到2個月[5]。僅用全腦照射中位生存時間可延長到3~6個月[6-8],1年生存率10%~20%。對於轉移灶數目較少者,全腦放療加上局部治療(手術或立體定向放射外科)可延長中位生存時間到8~11個月[9-11]。而65歲以上患者在對腦轉移病灶進行放射治療的同時進行胸部原發病灶的姑息放射治療並不能有利地改變預後[12]。
    大多數的腦轉移為多發病灶,放療為首選治療方法。多發性腦轉移採用全腦照射,射野的下緣一般在顱底線,但要包括蝶竇的下緣,以充分包括中顱窩的腦組織。期間需配合脫水劑和/或利尿劑,如20%甘露醇及地塞米松,以緩解轉移灶所致腦水腫和大分割劑量照射可能引起的急性腦水腫。
    關於劑量與分割,RTOG隨機試驗表明,大分割快速照射和常規分割的療效無論在緩解症狀還是在生存率方面均無差異,30Gy/2周與40Gy/4周有同樣效果[6,3-15],RTOG還對每次1.6Gy,每日2次,總劑量54.4Gy的加速超分割放療進行了前瞻性試驗,結果表明該方案治療毒性可以耐受,生存率高於常規分割放療,但未達顯著性水準[16]。因此,綜合考慮緩解症狀、延長生存期、治療費用和療程時間等因素,30Gy/10次,2周的全腦照射方案是多發性腦轉移,特別是對預後不良的患者較合適的放療方法。
    對影像學表現為單發性腦轉移的放療,考慮多數情況下還存在微小的亞臨床灶,宜先全腦照射以消滅亞臨床的腦轉移,然後再對臨床病灶適當加量。文獻中報告的方法有:全腦照射40Gy/16次/3.2周,局部腫瘤加量10Gy/4次/0.8周;或全腦照射30Gy/10次/2周,局部腫瘤加量15Gy/5次/1周。對於單發腦轉移且具有良好預後因素的患者,手術後也應給予全腦照射,30Gy/10次/2周;如患者存在預後不良因素,如KPS評分低、全身疾病未控,則手術不能帶來獲益。立體定向放療,如γ刀和X刀治療肺癌腦轉移也應該在全腦照射的基礎上進行,Aoyama等[17]的研究中,1~4個腦轉移病灶的患者,隨機分為全腦照射聯合放射外科或單行放射外科治療。中位生存時間分別為7.5個月和8.0個月(p=0.42),但1年復發率分別為46.8%和76.4%(p<0.001),而需要行挽救性治療的患者在兩組分別為15.4%和44.6%(p<0.001)。近年來也有少數單位主張對於轉移灶≦3個情況祇給予立體定向放療,待腦轉移進展為多發性時再進行全腦照射,但這僅限於經過選擇的患者。
    由於血腦屏障的存在,普通化療藥物全身化療對於腦轉移病灶的作用有限。在Ewend等[18]的臨床研究中,單發腦轉移經手術切除後在術腔內給予卡氮芥聚合體圓片(carmustine olymerwafers)進行局部化療,同時聯合常規全腦放療,16%患者失敗於腦內其它位置的復發,8%發生脊髓新病灶,但無1例發生局部復發,中位生存時間為33周,1、2年生存率分別為33%、25%,所產生的副作用較輕微。但該研究還需要進行更大型的隨機對照研究證實其價值。
    Ma等[19]進行的一項II期臨床實驗運用分子靶向藥物吉非替尼與全腦放療結合治療NSCLC腦轉移的中國患者,總有效率為81%,中位無進展生存時間、總生存時間分別為10個月、13個月,治療後患者生活品質得到改善而副作用大多為II度,易於耐受。總之初步結果令人滿意,但仍需要擴大病例數進行隨機實驗以進一步驗證該治療模式的療效。目前一項III期臨床實驗RTOG 0320[20]正在進行中,比較全腦放療+放射外科或全腦放療+放射外科聯合替莫唑胺或厄洛替尼治療≦3個腦轉移病灶的NSCLC患者。此外,美國和英國的研究者正在分別進行立體定向放射外科/全腦放療聯合厄洛替尼治療NSCLC腦轉移患者的II期臨床實驗。以上臨床實驗其結果均令人期待。
二、 骨轉移
   骨是肺癌常見的遠處轉移部位,約20%~40%的肺癌病人發生有臨床症狀的骨轉移。最常見的骨轉移部位是:脊椎骨、骨盆、股骨、顱骨和上肢骨。肺癌骨轉移大多為溶骨型,成骨型少見。骨轉移後常有可以準確定位的疼痛,開始可為間斷性,最終表現為持續性,甚至發生病理性骨折。骨轉移的臨床診斷必須有明確的原發腫瘤病理證據的前提下,在明確的臨床症狀和體徵、明確的核素骨掃描徵象和典型的X線和/或MRI影像學表現這3項中至少佔有2項,方可成立。
    發生骨轉移的患者預後較差,中位生存時間≦6個月。放療是骨轉移主要的姑息治療手段,目的在於緩解疼痛,阻止發生病理性骨折,或因骨破壞造成進一步的併發症,保持患者的活動狀態。放射的方法主張用大分割劑量,少分次的分割方式,而對照射野內包括了關鍵臟器的骨轉移放療計畫,如顱骨轉移和脊椎骨轉移,一般不用太大的分割劑量,以免損壞腦和脊髓組織。常用的方法有30Gy/10次,25Gy/5次和8~10Gy/1次。肺癌骨轉移放療後症狀總緩解率為51%,完全緩解率為46%[21],平均疼痛緩解時間為39周,平均生存時間為65周,發生於四肢部位的病灶治療有效率較發生於椎體和骨盆的病灶治療有效率低。
    對惡性腫瘤骨轉移放療的研究主要集中在單次(single fraction,SF)照射和多分次(multiple fractions, MF)照射方面。目前,多數研究已表明SF照射和MF照射療效相似[22,23]。Chow等[24]對近10年來有關該方面的隨機臨床研究進行系統性回顧分析,結果顯示SF照射和MF照射總有效率分別為58%(1468/2513)和59%(1466/2487),且差異無統計學意義;SF照射組患者發生病理性骨折和脊髓壓迫的危險性較MF組增加,差異也無統計學意義(p=0.75;p=0.13)。但是再次接受放療的可能性SF組是MF組的2.5倍(p<0.00001)。最近,Foro等[25]進行的一項III期隨機臨床實驗再次驗證了上述結果:8Gy/1次和30Gy/10次照射組在治療後3周時評價總有效率分別為75%和86%,12周時分別為62%和65%;在症狀得到完全緩解的患者中,療效持續時間分別為28周和25周,以上結果差異均無統計學意義。但8Gy組和30Gy組分別有28%和2%的患者需要接受再次治療,差異有統計學意義。
    綜合以上研究結果,對一般狀態較好,預期壽命較長且治療願望強烈的患者使用療程較長的MF放療方案是合適的,以免再次治療反而增加患者不便,同時避免可能產生的後期放射反應;而反之則使用大分割少次數的方案。
    多發骨轉移的病人中位生存時間約3個月[26],其治療可用同位素內照射為基礎,如鍶-89、磷-32、碘-131雙磷酸鹽、錸-186、鏒-153等,它們都是親骨的二價陽離子,有模擬鈣離子的作用,雖然深入滲透組織的能力有限,且輻射劑量的釋放也不夠準確,但對緩解骨轉移疼痛有效[27],而且可以延緩發生新的疼痛[28],然後再配合有嚴重疼痛轉移骨的外照射,也能取得不錯的姑息治療效果。一項由國際原子能機構(IAEA)發起的Ⅲ期隨機臨床試驗[29]對比了三組不同的劑量-分割方式(A:15Gy/5次/5天,B:8Gy/2次/1天,C:12Gy/4次/2天)半身照射(HBI)對不同腫瘤來源的多發骨轉移的放療療效,結果顯示除前列腺癌外,對其他大多數腫瘤在緩解率、緩解時間、總生存率、中位生存時間、無進展生存時間及生存品質方面,A組與C組相似,毒性也可接受,而B組欠佳。
三、脊髓壓迫症
    所有脊髓壓迫症患者中約15%~20%由肺癌引起,而由肺癌引起脊髓壓迫症的發生率約為5%[30]。最常見的原因是脊椎骨的轉移,各段椎體受累率為胸椎70%,腰骶椎20%,頸椎10%[31],引起椎體壓縮性骨折、塌陷,造成脊髓壓迫。這個原因佔脊髓壓迫症病人的85%左右。其他原因尚有肺癌位於脊柱附近,原發腫瘤直接侵蝕脊椎骨,繼而壓迫脊髓以及脊髓本身的腫瘤轉移和硬膜外轉移等。
    脊髓壓迫症的診斷較容易,臨床症狀最早表現的是背部局部或放射性或機械性疼痛,然後逐步出現受壓脊髓神經支配以下身體平面的感覺喪失、運動無力或癱瘓、自主神經損害、肛門括約肌功能障礙等。由於脊髓壓迫症的及時診斷與否直接關係到這些患者的預後,所以,對肺癌患者新發的頸背部疼痛應引起足夠重視,詳細的病史採集以及體檢結合影像學檢查常常可以做出診斷,如CT和MRI或脊椎骨X線平片能顯示骨轉移,脊髓本身或椎管內的轉移則常需MRI檢查來確診,而MRI由於具有較高的敏感性及特異性(≧95%),常作為確診脊髓壓迫症的檢查手段。脊髓壓迫症一經診斷即應作為急症治療。
    脊髓壓迫症的治療方法有手術減壓和放療。一個小樣本的臨床隨機試驗[32]比較了兩種方法的療效,結果顯示兩者療效無顯著差異。Patchell等[33]報導了手術減壓後再進行放療在功能恢復及生存方面比單純放療的療效優越:手術+放療組和單純放療組治療後恢復行走能力的患者分別為84%和57%(p=0.001),保持行走能力的中位時間分別為122天和13天(p=0.003),中位生存時間分別為126天和100天(p=0.003)。但該研究的物件僅限於累及一個脊髓節段、PS狀態好、預期生命≧3個月的病人。通常,手術治療脊髓壓迫症的適應證為:原發灶未知、放療後復發、放療中疾病進展,脊柱不穩固或椎體病理性骨折[34]。由於放療的適應證較廣,相對易於操作和對病人的損害較小,因而被更多地採用。放射野的設置必須依據臨床檢查和影像學的診斷,放射野包括受壓的脊髓,脊椎骨和脊柱兩側的腫瘤侵潤。
    在放療時,應同時使用皮質類激素以減輕腫瘤或放射引起的水腫,有助於改善臨床症狀,如地塞米松。地塞米松的劑量為首劑10mg靜脈給予,以後4mg每日4次,口服或靜滴。沒有證據表明增加地塞米松的劑量會帶來進一步的好處[35],但在診斷時即失去行走能力或症狀快速進展的患者仍需使用較高劑量地塞米松。放療的總有效率在60%左右。患者在放療前後能夠行走、沒有其他遠處轉移、單一位置的脊髓壓迫、放療前運動功能障礙發生的時間>14天(發展慢),這些往往是良好的預後因素[36]。Rades等[37]對1852例脊髓壓迫症放療患者的研究表明放療後運動功能改善、運動功能無變化及惡化者的一年生存率分別為75%、40%及3%(p<0.001);而放療後恢復行走能力的患者與未能恢復者一年生存率分別為63%、4%(p<0.001)。
放療常用的劑量為30Gy/10次/2周。Rades等[37-39]回顧性比較了短程放療方案(8Gy/1次,20Gy/5次/1周)及長程放療方案(30Gy/10次/2周,37.5Gy/15次/3周,40Gy/20次/4周),顯示在改善和維持運動功能方面療效無差異。對一般狀態較好,預期壽命較長,原發病灶得到控制,脊髓壓迫症表現為唯一轉移的病變的患者,可用40~50Gy/20~25次放療,以獲得更持久的姑息療效,同時避免可能發生的後期放射反應。Maranzano等[40]進行的僅有的III期隨機對照研究對預期壽命較短的(≦6個月)的患者,採用短程放療(8Gy×2次)或分割放療(5Gy×3次加3Gy×5次),兩組患者在有效率、療效持續時間、總生存時間及毒副作用方面差異均無統計學意義。所以,這類患者可以採取短程放療的方式以緩解患者症狀而不會給患者帶來進一步的不便及經濟負擔。
四、上腔靜脈壓迫症
    臨床所見的上腔靜脈壓迫症(superior vena cava syndrome,SVCS)80%由肺癌引起。而SVCS在肺癌病人中的發生率不到5%[41,42],最常見的病理類型是小細胞癌和鱗癌,分別佔40%和25%,是由於腫大淋巴結或腫瘤壓迫了上腔靜脈後,使上腔靜脈的血液回流受阻,或全部阻塞,從而產生的綜合症。主要症狀有明顯咳嗽、氣急甚至端坐呼吸,嚴重的頭面、頸部、兩上肢和胸壁水腫,胸、腹壁靜脈怒張等。SVCS能威脅病人的生命,產生顱內高壓,或氣道阻塞,主要因上腔靜脈回流受阻,靜脈壓極度升高導致嚴重的水腫,特別是喉頭水腫,以至窒息。所以SVCS應作為急症來處理。
    由小細胞肺癌產生的SVCS常用聯合化療來治療,外加放療可使小細胞肺癌產生的SVCS的復發率從50%降低到25%[43]。對於NSCLC的SVCS,如果尚未發生遠處轉移,建議給予較積極的放療,開始時使用較大的分割劑量,3~4Gy/次,先照射4~5次,而後改為常規分割照射至60~65Gy。放射野盡可能包括全部臨床腫瘤,如有可能尚應包括同側肺門和縱隔引流區。在放療的同時也可合併使用化療。葉明等[44]評價了加速超分割放療結合化療治療NSCLC所致SVCS的耐受性及其療效:放療前先給予IEP或IAP全身化療週期,化療結束後24~72小時實施放療。放療計畫為對原發灶和縱隔轉移淋巴結區域給予加速超分割放療,腫瘤量30Gy/20次/2 周,然後避開脊髓加量36~40.8Gy/30~34次/3~3.5周。放療結束後,按原計劃繼續行全身化療。結果顯示採用的分割劑量和總劑量是可以耐受的,治療效果與Ⅲ期非小細胞肺癌非手術治療效果相似。若經過上述劑量照射後,SVCS症狀緩解不明顯,則應懷疑上腔靜脈內有血栓形成之可能。SVCS放療中必須用較強的利尿和脫水治療,包括使用皮質類激素。
    總之,姑息放療的原則是緩解病人的臨床症狀而不給病人帶來更多的經濟負擔、不便和副作用。一般認為姑息放療應採用大分割方式,可減少放療次數,大的分割劑量抑制腫瘤的效應強,出現姑息療效快。然而大分割會增加正常組織,尤後期放射反應組織的損傷,如肺的纖維化,腦、脊髓和心臟損傷等,但這類損傷多發生在放射結束後1年以上,但此類患者預期生命大多不超過1年,晚期反應相對於受益來講可接受。但對預期生命較長的病人,在設計姑息放療計劃時,仍應考慮放療的時間-分割-劑量等因素,既能達到姑息治療作用,又要避免後期放射損傷的發生。


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